Wirusowe biegunki u kotów

Wirusowe biegunki u kotów stanowią jedną z najczęstszych przyczyn ostrego zapalenia żołądkowo-jelitowego, szczególnie u kociąt i osobników immunosupresyjnych. Etiologia jest wieloczynnikowa – kluczową rolę odgrywają parwowirus, koronawirus jelitowy, rotawirusy, astrowirusy, kaliciwirusy i szereg wirusów odkrytych w ostatnich latach dzięki metagenomice.

Table of Contents

Znaczenie kliniczne i epidemiologiczne

Wirusowe zapalenie żołądkowo-jelitowego (gastroenteritis viralis) u kotów jest problemem o globalnym zasięgu, dotykającym zarówno populacje kotów domowych, jak i wolno żyjących. Badania epidemiologiczne wskazują, że co najmniej jeden wirus jelitowy wykrywany jest w ponad 60% próbek kału pobranych od kotów z ostrą biegunką – dane te uzyskano w badaniach stosujących szerokie panele RT-PCR i techniki metagenomiczne. Koinfekacje dwoma lub więcej wirusami stanowią nawet 24% wszystkich przypadków wirusowej biegunki.

Największe ryzyko zachorowania dotyczy kociąt w wieku 2-16 tygodni, w okresie tzw. „okna podatności” (immunity gap) – gdy odporność bierna po siarze zanika, a własna odpowiedź immunologiczna jest jeszcze niedojrzała. Środowiska wieloosobnicze – schroniska, hodowle i kolonie wolno żyjące – stanowią główne rezerwuary i ogniska szerzenia się patogenów jelitowych. Śmiertelność wirusowych biegunek jest zróżnicowana i zależy przede wszystkim od etiologii, wieku zwierzęcia i dostępności leczenia wspomagającego.

Najważniejsze wirusy jelitowe kotów

Koci parwowirus – Feline Panleukopenia Virus (FPV)

Koci parwowirus (Feline Panleukopenia Virus, FPV) jest najpoważniejszym wirusowym patogenem jelitowym u kotów, wywołującym zakaźną panleukopenię kotów (FPL) – chorobę o potencjalnie wysokiej śmiertelności, szczególnie u niezaszczepionych kociąt. FPV należy do rodziny Parvoviridae, rodzaju Protoparvovirus, i jest wirusem nieotoczkowym z genomem jednoniciowego DNA (ssDNA). Wiriony o średnicy 20-25 nm cechuje wyjątkowa oporność środowiskowa – mogą zachowywać zakaźność na powierzchniach przez ponad rok.

Wirus replikuje się w szybko dzielących się komórkach: enterocytach krypt jelitowych, szpiku kostnym i narządach limfoidalnych, prowadząc do masowego niszczenia proliferujących komórek. Następstwem jest atrofia i martwica krypt jelitowych, głęboka pancytopenia (szczególnie leukopenia poniżej 2000 kom/μl), upośledzenie bariery jelitowej i wtórna translokacja bakteryjna. Objawy kliniczne obejmują nagłą gorączkę, wymioty, profuzyjną – nierzadko krwawą – biegunkę, apatię i głębokie odwodnienie. Śmiertelność bez leczenia może sięgać 50-90% u kociąt poniżej 5. miesiąca życia.

Koci koronawirus jelitowy – Feline Enteric Coronavirus (FCoV)

Koci koronawirus jelitowy (Feline Enteric Coronavirus, FECV) jest jednym z najczęściej wykrywanych wirusów u kotów – seroprewalencja w populacjach wieloosobniczych sięga 70-90%. FCoV należy do rodziny Coronaviridae, rodzaju Alphacoronavirus, i jest wirusem otoczkowym z genomem ssRNA+. Większość zakażeń FECV przebiega bezobjawowo lub z łagodną, przemijającą biegunką, szczególnie u kociąt w 4-12. tygodniu życia.

Kluczowym aspektem biologii FCoV jest biotypowa zmienność – w wyniku mutacji wirusa jelitowego (FECV) w obrębie zakażonego organizmu może dojść do powstania wirulentnego biotypu FCoV (FIPV), wywołującego zakaźne zapalenie otrzewnej kotów (FIP), chorobę praktycznie zawsze śmiertelną bez swoistego leczenia. FECV wydalany jest z kałem przez długi czas, często przez nosicieli bezobjawowych, co utrudnia kontrolę w hodowlach. Rola FCoV jako bezpośredniej przyczyny klinicznej biegunki jest złożona i nie zawsze jednoznaczna – wirus często współ występuje z innymi enteropatogenami.

Rotawirusy kotów – Feline Rotavirus (FRoV)

Koci rotawirus (Feline Rotavirus, FRoV) z rodziny Reoviridae jest bezotoczkowym wirusem z genomem zbudowanym z 11 segmentów dsRNA. Zakażenie szerzy się drogą fekalno-oralną i prowadzi do atrofii kosmków jelita cienkiego oraz produkcji wirusowej enterotoksyny NSP4, wywołując biegunkę o charakterze osmotycznym i wydzielniczym. Przebieg kliniczny jest zazwyczaj łagodny u dorosłych kotów, natomiast u kociąt może prowadzić do ciężkiego odwodnienia.

Seroprewalencja FRoV w populacjach kotów sięga 40-60% w środowiskach wieloosobniczych. Najczęściej izolowane genotypy to G3P i G3P z grupy A. Potencjał zoonotyczny rotawirusów kocich stanowi przedmiot badań – szczepy kocie wykazują genetyczne podobieństwo do niektórych szczepów ludzkich grupy A, jednak udokumentowane przypadki transmisji na człowieka są rzadkie.

Astrowirusy kotów – Feline Astrovirus (FAstV)

Koci astrowirusy (Feline Astrovirus, FAstV) należą do rodziny Astroviridae, rodzaju Mamastrovirus, i są wirusami bezotoczkowymi z genomem ssRNA+. Wywołują łagodne, samoograniczające się zapalenie żołądkowo-jelitowe, głównie u kociąt. Prevalencja w populacjach kotów z biegunką wynosi 4-20% w zależności od regionu i badanej populacji.

Szczególnie istotnym odkryciem ostatnich lat są neurotropowe kocie astrowirusy (CaAstV), zdolne do wywołania zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego u immunosupresyjnych kotów. Identyfikacja FAstV wymaga RT-PCR, ponieważ nie istnieją komercyjne testy dla kocich szczepów. Biegunka wywołana przez FAstV ma charakter osmotyczny i wynika z atrofii kosmków jelita cienkiego bez udziału enterotoksyn wirusowych.

Kaliciwirusy jelitowe kotów

Koci kaliciwirus (Feline Calicivirus, FCV) z rodziny Caliciviridae jest powszechnie kojarzony z chorobami układu oddechowego i jamy ustnej, jednak coraz więcej dowodów wskazuje na jego rolę w patologii jelitowej. Izolacja FCV z kału kotów z biegunką, w tym szczepów vesivirus i norowirus koci (FNoV), wskazuje na znaczenie tej grupy wirusów w etiologii zapalenia żołądkowo-jelitowego. Kobuwirusy kocie (FKoV) i sakobuwirusy (FsakV) – odkryte w ostatnich latach – wykazują związek z biegunką, szczególnie w koinfekacjach.

Norowirus koci wykazuje powinowactwo filogenetyczne z norovirusem ludzkim z grupy GIV, co wzbudza zainteresowanie zoonotyczne. Znaczenie kliniczne poszczególnych kaliciwirusów jelitowych jest nadal weryfikowane – większość badań opiera się na wykryciu materiału genetycznego metodą PCR, bez izolacji wirusa i spełnienia postulatów Kocha.

Nowoodkryte wirusy jelitowe u kotów

Postęp metod metagenomicznych i sekwencjonowania następnej generacji (NGS) doprowadził do identyfikacji szeregu nowych potencjalnych patogenów jelitowych kotów. Najważniejsze z nich to:

Koci chaphamaparvowirus (FeChPV) – nowy parwowirus wykrywany w kale kociąt z biegunką, filogenetycznie odrębny od FPV; rola patogeniczna jest przedmiotem badań
Koci kobuwirus (FKoV) – wirus z rodziny Picornaviridae, wykrywany w biegunkach, szczególnie w koinfekacjach z FPV i FCoV
Koci sakobuwirus A (FsakV-A) – kolejny pikornawirus identyfikowany w kale kotów z gastroenteritis
Poliomawirusa Lyon IARC – nowo opisany wirus wykrywany w próbkach od kotów z biegunką
Bocaparwowirusy kocie – wykrywane w Europie i Azji, rola kliniczna niejasna

Większość tych wirusów wykrywa się przede wszystkim w koinfekacjach, co utrudnia jednoznaczne przypisanie im roli sprawczej w gastroenteritis. Ich systematyczna obecność w próbkach od chorych kotów sugeruje jednak potencjalne znaczenie kliniczne.

Mechanizmy patogenetyczne wirusowych biegunek

Pomimo różnorodności etiologicznej, wirusowe biegunki u kotów wywoływane są przez kilka zasadniczych mechanizmów patogenetycznych. Biegunka osmotyczna – wynikająca z atrofii kosmków jelitowych, utraty powierzchni absorpcyjnej i niedoboru disacharydaz – jest charakterystyczna dla infekcji rotawirusowej, astrowirusowej i torovirusowej. Biegunka wydzielnicza – spowodowana aktywnym wydzielaniem jonów chlorkowych i wody – jest typowa dla zakażeń rotawirusowych z udziałem enterotoksyny NSP4.

Biegunka inwazyjno-zapalna z krwistą domieszką i głęboką destrukcją błony śluzowej występuje w panleucopenii, gdzie dochodzi do martwicy krypt jelitowych i pełnościennego zapalenia. Złożone mechanizmy obejmują też zaburzenia motoryki jelit, dysbiozy mikrobioty wtórne do uszkodzenia nabłonka oraz aktywację kaskad zapalnych przez wirusowe wzorce molekularne (PAMP) rozpoznawane przez receptory PRR enterocytów.

Objawy kliniczne i stratyfikacja ciężkości

Spektrum objawów klinicznych wirusowych biegunek u kotów jest szerokie – od całkowicie bezobjawowego zakażenia do stanów zagrożenia życia. Podstawowe objawy to:

Biegunka – od łagodnej papkowatej do profuzyjnej wodnistej lub krwistej; charakter, nasilenie i czas trwania zależą od etiologii
Wymioty – mogą poprzedzać lub towarzyszyć biegunce; szczególnie nasilone w panleucopenii
Gorączka (pyrexja) – obecna w zakażeniach FPV, FCoV i FToV; może być nieobecna w łagodnych enteropatiach wirusowych
Odwodnienie – stopień koreluje z nasileniem i czasem trwania objawów; ocena kliniczna obejmuje turgor skóry, nawilżenie błon śluzowych i czas powrotu włośniczkowego
Apatia, osłabienie, anoreksja – zmiennie nasilone, najpoważniejsze w panleucopenii
Ból brzucha i wzdęcia – dyskomfort, obrona mięśniowa przy badaniu palpacyjnym jamy brzusznej
Leukopenia i pancytopenia – swoiste dla zakażenia FPV, wymagające morfologii krwi

Stratyfikacja kliniczna pozwala na szybką ocenę ciężkości choroby i podjęcie decyzji o hospitalizacji: łagodna biegunka bez odwodnienia (poniżej 5%), umiarkowana z odwodnieniem 5-8%, ciężka z odwodnieniem powyżej 8%, objawami systemowymi i zaburzeniami elektrolitowymi.

Diagnostyka

Badanie kliniczne i wywiad

Rzetelna diagnostyka wirusowej biegunki u kota rozpoczyna się od szczegółowego wywiadu epidemiologicznego: wiek i status szczepień zwierzęcia, środowisko (kot domowy/schroniskowy/hodowlany), narażenie na kontakt z innymi kotami, historia podróży, dotychczasowe żywienie i zmiana diety, stosowane leki. Badanie kliniczne obejmuje ocenę stanu nawodnienia, temperatury ciała, bólowości brzucha i charakteru treści jelitowej.

Morfologia krwi obwodowej jest niezbędna przy podejrzeniu panleucopenii – głęboka leukopenia (zwłaszcza poniżej 2000/μl) z neutropenią jest silnym wskaźnikiem zakażenia FPV. Biochemia surowicy i jonogram pozwalają ocenić zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia) wymagające korekcji w toku leczenia.

Metody laboratoryjne

Szybki test antygenowy ELISA (immunochromatograficzny) dla parwowirusa kociego jest dostępny w praktyce klinicznej – wynik pozytywny z kału ma wysoką swoistość, choć czułość może być niższa we wczesnej fazie zakażenia lub po niedawnym szczepieniu żywą szczepionką. RT-PCR i PCR – w zależności od rodzaju genomu wirusowego – stanowią metodę z wyboru dla większości kocich wirusów jelitowych, oferując wysoką czułość i swoistość oraz możliwość genotypowania.

Badanie koproskopowe metodami flotacyjnymi (flotacja w roztworze cukru, NaCl) jest niezbędne do wykluczenia pasożytniczych przyczyn biegunki (Giardia, Toxocara, Isospora, Cryptosporidium). Panele multipleksowe PCR umożliwiają jednoczesne wykrycie wielu patogenów z jednej próbki kału – są szczególnie cenne przy podejrzeniu koinfekacji, powszechnych w wirusowych biegunkach kotów. Mikroskopia elektronowa z barwieniem negatywowym zachowuje wartość diagnostyczną dla mniej znanych patogenów (torowirus, astrowirusy).

Diagnostyka różnicowa

Biegunka wirusowa u kotów wymaga różnicowania ze wszystkimi przyczynami ostrego zapalenia żołądkowo-jelitowego:

Pasożyty jelitowe – Giardia duodenalis, Cryptosporidium felis, Isospora (Cystoisospora) spp., Toxocara cati
Infekcje bakteryjne – Campylobacter jejuni/upsaliensis, Salmonella enterica, Clostridium perfringens
Nieswoiste zapalenie jelit (IBD) – przewlekła enteropatia immunologiczna
Chłoniak jelitowy – u starszych kotów z przewlekłą biegunką
Nietolerancja i alergia pokarmowa
Biegunka wywołana lekami (antybiotyki, NLPZ)
Niedobory endokrynne – nadczynność tarczycy, rzadziej niedoczynność kory nadnerczy
Niedrożność jelit, wgłobienie, ciało obce

Kluczowe dla różnicowania jest badanie morfologii krwi, badanie koproskopowe i selektywne testy PCR.

Zasady leczenia

Leczenie objawowe i podtrzymujące

Brak swoistego leczenia przyczynowego dla większości wirusowych biegunek kotów sprawia, że terapia objawowa i podtrzymująca stanowi fundament postępowania klinicznego. Priorytetem jest wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych: przy odwodnieniu poniżej 5% wystarczająca jest doustna terapia nawadniająca (ORT) z elektrolitami; przy odwodnieniu 5-8% i powyżej konieczna jest dożylna płynoterapia z użyciem roztworów izotonicznych (roztwór Ringera mleczanu, NaCl 0,9%) z suplementacją potasu (KCl) i glukozy.

Dieta w fazie ostrej powinna być lekkostrawna i łatwo przyswajalna – preparaty gastroenterologiczne z hydrolizowanymi białkami lub gotowane chude mięso z ryżem przez 3-5 dni. Całkowite głodzenie nie jest zalecane – wczesne żywienie wspomaga regenerację enterocytów. Probiotyki ze szczepami Enterococcus faecium SF68 lub Lactobacillus acidophilus skracają czas trwania biegunki i przyspieszają przywrócenie normy mikrobioty jelitowej.

Farmakoterapia

Leki przeciwwymiotne – maropitant (1 mg/kg SC lub IV q24h) lub ondansetron (0,1-0,2 mg/kg IV q8-12h) – stosuje się przy nasilonych wymiotach uniemożliwiających nawadnianie doustne. Leki protekcyjne błony śluzowej – sukralfat, diosmektyt, kaolin-pektyna – mogą być pomocnicze przy krwistej biegunce. Leki przeciwbiegunkowe (loperamid) stosuje się wyjątkowo i z ostrożnością ze względu na ryzyko działań niepożądanych u kotów.

Antybiotykoterapia jest wskazana przy udowodnionym lub bardzo prawdopodobnym wtórnym zakażeniu bakteryjnym (translokacja bakteryjna, sepsa), szczególnie w panleucopenii z neutropenią poniżej 500/μl. Stosuje się amoksycylinę z kwasem klawulanowym, enrofloksacynę lub metronidazol. W leczeniu FIP przełomem jest GS-441524 (analog remdesiwiru) – wykazuje wysoką skuteczność w FIP, jednak bezpośredni wpływ na jelitowe FCoV/FECV jest ograniczony.

Leczenie swoiste w panleucopenii

W ciężkim przebiegu FPL stosuje się uzupełniająco transfuzję krwi lub osocza przy głębokiej pancytopenii z anemią i hipoproteinemią. Interferon omega (feline omega interferon, Virbagen Omega) wykazuje w badaniach klinicznych poprawę przeżywalności przy parwowirozie kotów – podawany dożylnie lub podskórnie w dawce 2,5 MU/kg q24h przez 5 dni. Suplementacja witaminami z grupy B jest uzasadniona przy długotrwałych zaburzeniach wchłaniania.

Profilaktyka

Szczepienia

Szczepionki są dostępne i wysoce skuteczne wyłącznie przeciwko parwowirusowi kotów (FPV) – jest to jedna ze szczepionek rdzeniowych (core vaccines), zalecanych przez ABCD (Advisory Board on Cat Diseases) i WSAVA dla wszystkich kotów. Szczepionki inaktywowane i żywe atenuowane zapewniają długotrwałą odporność po podstawowym cyklu szczepień i rewakcynacji co 3 lata. Dla pozostałych wirusów jelitowych (FCoV, FRoV, FAstV, FToV) zarejestrowane szczepionki nie są dostępne.

Dostępna niegdyś szczepionka donosowa przeciwko FCoV (Primucell FIP, Pfizer) nie jest powszechnie stosowana i rekomendowana – jej skuteczność jest ograniczona, a zastosowanie kontrowersyjne. Szczepienie przeciwko FCV – choć standardowe jako szczepionka rdzeniowa – chroni przede wszystkim przed zakażeniami układu oddechowego i jamy ustnej, a nie przed enteropatiami wirusowymi.

Bioasekuracja i higiena

Bioasekuracja ma kluczowe znaczenie w profilaktyce wirusowych biegunek w środowiskach wieloosobniczych. Podstawowe zasady obejmują: izolację chorych zwierząt, rygorystyczną higienę rąk personelu, dezynfekcję powierzchni i sprzętu środkami wirusobójczymi (podchloran sodu 1:32 dla parwowirusów, preparaty etanolowe i detergenty dla wirusów otoczkowych), kwarantannę nowo przybyłych zwierząt (minimum 14 dni) i monitorowanie zdrowia stada. Karmienie siarą kociąt w pierwszych 12-24 godzinach życia zapewnia bierną odporność przez matczyne IgA i IgG.

Redukcja stresu środowiskowego i ograniczenie gęstości obsady zmniejszają ryzyko wybuchu ognisk choroby – stres prowadzi do immunosupresji i aktywacji latentnych zakażeń. Regularne badania koproskopowe i panele PCR w populacjach wysokiego ryzyka umożliwiają wczesne wykrycie cyrkulujących patogenów.

FAQ

Jak szybko powinna ustąpić wirusowa biegunka u kota przy prawidłowym leczeniu?

Czas trwania zależy od etiologii. Łagodne biegunki wirusowe (rotawirusowa, astrowirusowa) zazwyczaj ustępują samoistnie w 3-7 dniach przy właściwym nawodnieniu i diecie. Biegunka w przebiegu panleucopenii (FPV) może wymagać intensywnego leczenia przez 5-14 dni, a rokowanie zależy od głębokości leukopenii i dostępu do opieki weterynaryjnej.

Czy wirusowa biegunka u kotów może zarazić psy?

Większość kocich wirusów jelitowych wykazuje ścisłą specyficzność gatunkową. FPV jest filogenetycznie spokrewniony z psim parwowirusem CPV-2, ale współczesne szczepy CPV-2 mogą zakażać koty. Rotawirusy i astrowirusy wykazują ograniczone możliwości zakażeń krzyżowych, a FCoV i FToV są w praktyce gatunkowo specyficzne. Ryzyko transmisji w warunkach domowych jest minimalne.

Czy można leczyć wirusową biegunkę u kota w domu?

Łagodna biegunka bez odwodnienia, gorączki i wymiotów u dorosłego kota z prawidłowym statusem szczepień może być leczona ambulatoryjnie – dieta lekkostrawna, doustne elektrolity i obserwacja. Jednak każda biegunka u kociąt, biegunka krwawa, z towarzyszącą gorączką, wymiotami lub objawami ogólnymi wymaga natychmiastowej konsultacji weterynaryjnej i wykluczenia panleucopenii.

Czy po przebyciu wirusowej biegunki kot jest odporny na ponowne zakażenie?

Odpowiedź immunologiczna po zakażeniu jest zróżnicowana w zależności od patogenu. Odporność po przebyciu panleucopenii FPV jest trwała i długoterminowa – porównywalna z odpowiedzią poszczepienną. Po zakażeniach FCoV, rotawirusowym czy astrowirusowym odporność jest zazwyczaj krótkotrwała lub niepełna, co umożliwia reinfekcje, szczególnie przy dużej ekspozycji lub przy zakażeniu innym genotypem.

Jakie badania zleca weterynarz przy podejrzeniu wirusowej biegunki?

Standardowy panel diagnostyczny obejmuje: morfologię krwi (kluczowa dla wykrycia leukopenii FPV), biochemię surowicy i jonogram, szybki test ELISA z kału na parwowirusa, badanie koproskopowe flotacyjne w kierunku pasożytów oraz RT-PCR na panel wirusów jelitowych (FCoV, FRoV, FAstV) w wyspecjalizowanym laboratorium. W ciężkich przypadkach i przy nawracających problemach wskazane jest badanie USG jamy brzusznej.

Czy koinfekacje wirusowe są powszechne i czy są groźniejsze niż mono-infekcja?

Koinfekacje wirusowe wykrywa się u około 24% kotów z ostrą biegunką. Najczęstsze kombinacje to FPV + FCoV oraz FCoV + inne enterotropowe wirusy. Koinfekacje generują zazwyczaj cięższy przebieg kliniczny, głębsze uszkodzenie błony śluzowej, trudniejszą do kontroli leukopemię i wyższe ryzyko wtórnych zakażeń bakteryjnych – wymagają intensywniejszego leczenia i dłuższej hospitalizacji.

Piśmiennictwo

Marsilio F., Martella V., Frezza F. et al. (2023). Exploring the enteric virome of cats with acute gastroenteritis. Viruses, 15(5), 1186.
Marsilio F., Di Martino B., Decaro N. et al. (2019). Feline Virome – A Review of Novel Enteric Viruses Detected in Cats. Viruses, 11(10), 908.
Stuetzer B., Hartmann K. (2014). Feline parvovirus infection and associated diseases. Veterinary Journal, 201(2), 150-155.
Addie D.D., Belak S., Boucraut-Baralon C. et al. (2009). Feline infectious peritonitis: ABCD guidelines on prevention and management. Journal of Feline Medicine and Surgery, 11(7), 594-604.
Decaro N., Buonavoglia C. (2012). Feline coronavirus: known facts and unknowns. Veterinary Microbiology, 158(3-4), 303-310.
Role of Feline Coronavirus as Contributor to Diarrhea in Cats. (2022). Animals, 12(9), 1083.
Tennant B.J., Gaskell R.M., Jones R.C., Gaskell C.J. (1993). Studies on the epizootiology of canine coronavirus. Veterinary Record, 132(1), 7-11.
Toffan A., Martini M., Paganini R. et al. (2007). Genetic characterization of a new astrovirus detected in cats. Veterinary Microbiology, 119(2-4), 213-220.
Mantione N.L., Otto C.M. (2005). Characterization of the use of antiemetic agents in dogs and cats with acute gastroenteritis. Journal of the American Veterinary Medical Association, 226(9), 1418-1422.
Truyen U., Addie D., Belak S. et al. (2009). Feline panleukopenia: ABCD guidelines on prevention and management. Journal of Feline Medicine and Surgery, 11(7), 538-546.
De Gennaro C., Dowgier G., Decaro N. et al. (2022). An updated review on enteric coronaviruses of cats and dogs: possible interplay. Viruses, 14(5), 925.
Greene C.E. (2012). Infectious Diseases of the Dog and Cat. 4th ed. Elsevier Saunders, St. Louis.
Quinn P.J., Markey B.K., Leonard F.C. et al. (2011). Veterinary Microbiology and Microbial Disease. 2nd ed. Wiley-Blackwell, Oxford.